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和黄医药前瞻研究(一):索乐匹尼布(Syk)ITP治疗领域新希望

医药生物2024-07-10刘闯华源证券H***
和黄医药前瞻研究(一):索乐匹尼布(Syk)ITP治疗领域新希望

和黄医药前瞻研究(一)-----索乐匹尼布(Syk) ITP治疗领域新希望证券分析师姓名:刘闯资格编号:S1350524030002邮箱:liuchuang@huayuanstock.com请务必阅读报告末页的重要声明行业评级:看好(维持)证券研究报告|行业专题医药生物2024年7月10日 报告要点◼全球仅福他替尼一款SYK抑制剂获批上市,索乐匹尼布进展全球第二/中国第一,激酶选择性更高,脱靶毒性更小。➢Syk在免疫细胞中广泛表达,是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。目前适应症探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病两大方向。Syk可同时作用于B细胞和巨噬细胞,通过完全不同的作用机制,从根本解决ITP问题。➢全球研发格局方面,目前全球范围仅有福他替尼这一款SYK抑制剂获批上市,用于治疗免疫性血小板减少症;和黄医药的索乐匹尼布针对二线原发性免疫血小板减少症的NDA已于24年1月获CDE受理,目前进展全球第二/中国第一。◼后线ITP存在未满足的临床需求,众多靶点积极布局,索乐匹尼布疗效+口服具备优势。➢成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计每年3.3/10万人,患病率为9.5/10万人。当前rhTPO/TPO-RA应用广泛,已成为国内外主流疗法,但是例如艾曲泊帕有肝毒性黑框警告,阿伐曲泊帕有血栓风险,罗米司亭有骨髓网状纤维形成风险,并且患者终会耐药进展,进展后尚无较好的有效疗法,存在未满足临床需求。➢因此ITP后线治疗中涌现众多新兴靶点,例如Syk、FcRn、BTK、CD38等。索乐匹尼布具备疗效+口服双重优势,持续应答率和总应答率的数据较好,并且无论既往的治疗线数或者既往接受过TPO/TPO-RA治疗,索乐匹尼布均有较为一致的临床获益。◼全球市场空间庞大,ITP后线治疗仍具有较大的新药渗透窗口。➢2023年,罗普司亭全球销售额为14.77亿美元,艾曲泊帕全球销售额为22.69亿美元,若考虑利妥昔单抗和其他免疫制剂,激素治疗无效的ITP全球用药市场或将达40亿美元。➢福他替尼2018年4月FDA获批上市,2023年销售近0.94亿美元,我们认为可能是由于销售推广、疗效等种种原因,ITP后线治疗的市场潜力尚未得到深入挖掘,仍具有较大的新药渗透窗口。索乐匹尼布进展快,疗效显著优于同靶点福他替尼(非头对头),具备较大市场潜力。◼风险提示:临床失败风险,竞争恶化风险,销售不及预期风险,行业政策风险。 主要内容1.Syk抑制剂机制及全球研发格局?2.什么是ITP?ITP当前治疗格局?3.后线ITP在研新药格局?疗效对比?4.全球市场销售及未来机会5.附录:索乐匹尼布在其他领域治疗潜力6.风险提示 Syk:B细胞受体(BCRs)信号通路中的关键环节◼脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞质非受体蛋白酪氨酸激酶,主要在造血细胞中表达。Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色,同时还调节其他不同的生物功能,包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面。◼Syk被认为是B细胞受体(BCRs)信号通路中的关键环节,Syk在Tyr-518有一个自磷酸化位点,静止条件下Syk保持未磷酸化状态。一旦BCR被激活,SRC家族激酶将会启动Igα和ß(基于免疫受体酪氨酸的激活基序,ITAM)、跨膜信号蛋白CD79a和CD79b的寡聚化和磷酸化。资料来源:《小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展》范露 等,《The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions》AttilaMócsaiet al., 生物药大时代公众号,华源证券研究SYK的信号转导功能主要由ITAM酪氨酸的磷酸化启动,通过SYK/ZAP-70的串联SH2结构域与质膜受体复合物ITAM中的两个磷酸酪氨酸残基结合触发SYK或ZAP-70的激活以及与VAV和PLCγ(磷脂酶C-γ)家族成员、PI3激酶(PI3K)和SLP76/SLP65接头的直接结合被激活的SYK激酶将原始BCR信号进一步放大,启动多个下游及相关信号传导图:Syk信号通路 Syk治疗潜力:自身免疫病和B细胞恶性肿瘤资料来源:药智头条公众号,《Targeted Treatment of Follicular Lymphoma》KarthikNath et al., 生物药大时代公众号,华源证券研究◼Syk在免疫细胞中广泛表达,是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。作为B细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径,其磷酸化会导致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活,参与多种细胞内信号转导过程,包括先天免疫反应的病原体识别过程、适应性免疫应答过程、血管生成等。因此,适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病这两大方向。自身免疫性疾病➢RA、SLE、ITP和T1D等自免疾病的发生,与免疫球蛋白G-Fc受体γ(IgG-FcRγ)信号通路的异常激活相关。➢IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ(FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIIA)受体从而介导炎性免疫反应。➢Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用,Syk抑制剂可阻断上述信号通路发出信号,治疗自身免疫性疾病。血液肿瘤➢激活后的磷酸化Syk激酶,可进一步启动BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路,促进B细胞增殖和存活。➢包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性髓细胞白血病(AML)和套细胞淋巴瘤(MCL)在内的B细胞相关的恶性肿瘤的BCR信号处于异常激活状态。➢抑制Syk激酶可以从级联反应的源头阻断恶性肿瘤的生理过程。图:B细胞受体信号通路 全球仅1款Syk药物获批,和黄医药进展全球第二/中国第一资料来源:医药魔方,华源证券研究◼截至目前,全球范围仅有福他替尼这一款SYK抑制剂获批上市,用于免疫性血小板减少症。随着小分子Syk抑制剂进入临床的药物不断增多,多款药物已展现出开发潜力,适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病这三大方向。◼和黄医药的索乐匹尼布进展领先。针对二线原发性免疫血小板减少症的NDA已于24年1月获CDE受理,公司计划24年在美国启动剂量探索研究,全球进展领先,具备出海潜力。此外,针对温抗体型自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA)适应症处于III期临床阶段。药品名称研发机构适应症海外进展国内进展福他替尼Syk抑制剂Rigel Pharmaceuticals免疫性血小板减少症批准上市/温抗体型自身免疫溶血性贫血III期/IgA肾病II期II期血小板减少症;骨髓纤维化;化脓性汗腺炎;自身免疫性血细胞减少症;肾移植排斥II期/移植物抗宿主病;慢性粒单核细胞白血病;骨髓增生异常综合征;镰状细胞病I期/索乐匹尼布Syk抑制剂和黄医药免疫性血小板减少症I期申请上市温抗体型自身免疫溶血性贫血III期III期非霍奇金淋巴瘤;淋巴瘤I期/TOP1630p38 MAPK/Src/Syk抑制剂TopiVert干眼病III期/赛度替尼JAK/Syk抑制剂阿斯利康外周T细胞淋巴瘤III期/慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;小淋巴细胞性淋巴瘤;边缘区淋巴瘤;华氏巨球蛋白血症II期/非霍奇金淋巴瘤;特应性皮炎I期/IC265Syk抑制剂Iactapharmaceuticals;兆科眼科干眼病;过敏性结膜炎II期/OT-202Syk/VEGFR2抑制剂欧康维视干眼病/II期PRT2761Syk抑制剂阿斯利康过敏性结膜炎II期/SYHX1901JAK/Syk抑制剂石药集团斑块状银屑病;白癜风/II期类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮/I期TOP1288p38 MAPK/Src/Syk抑制剂TopiVert溃疡性结肠炎II期/cevidoplenibSyk抑制剂Genosco免疫性血小板减少症;类风湿性关节炎II期/lanraplenibSyk抑制剂吉利德干燥综合征;狼疮性肾炎;急性髓系白血病II期/mivavotinibSyk/Flt3抑制剂CalitheraBiosciences弥漫性大B细胞淋巴瘤II期/luxeptinibBTK C481S/Flt3/Syk抑制剂CrystalGenomics;AptoseBiosciences急性髓系白血病II期/小淋巴细胞性淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;骨髓增生异常综合征;非霍奇金淋巴瘤I期/tuspetinibFlt3/Syk抑制剂/JAK抑制剂AptoseBiosciences急性髓系白血病II期/TQB3473Syk抑制剂正大天晴免疫性血小板减少症/I期慢性淋巴细胞白血病I期/表:全球Syk药物研发进展 索乐匹尼布机制上解决根本问题,激酶选择性优于福他替尼资料来源:Discovery of Sovleplenib, a Selective Inhibitor of Sykin Clinical Development for Autoimmune Diseases and Cancers, Hong Jia et al.,公司2024年研发日演示材料,华源证券研究◼目前治疗方案侧重于调节性T细胞、巨核细胞和B细胞,导致长期疗效逐渐衰减,患者最终均会出现耐药,且缺乏其他治疗选择。◼Syk可同时作用于B细胞和巨噬细胞,通过完全不同的作用机制,从根本解决问题。图:索乐匹尼布的作用机制图:索乐匹尼布(化合物41)的构效关系◼通过对化合物构效关系(SAR)的不断优化开发,得到了高度选择性的Syk抑制剂化合物41(即索乐匹尼布)。◼在低于SykIC50时,索乐匹尼布仅抑制1种激酶,福他替尼则至少抑制24种激酶。◼索乐匹尼布有效避免了脱靶毒性,从而提高临床安全性 (例如可导致高血压的KDR活性)。 主要内容1.Syk抑制剂机制及全球研发格局?2.什么是ITP?ITP当前治疗格局?3.后线ITP在研新药格局?疗效对比?4.全球市场销售及未来机会5.附录:索乐匹尼布在其他领域治疗潜力6.风险提示 ITP属于自免疾病,易发展为慢性病,从而需要终生治疗资料来源:《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》,《A Review of Romiplostim Mechanism of Action and Clinical Applicability》James B Busselet al., 生物药大时代公众号,华源证券研究◼定义:原 发 免 疫 性 血 小 板 减 少 症(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病,以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。◼发病机制:ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失,导致体液和细胞免疫异常活化,共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。◼临床表现:ITP临床表现变化较大,无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。部分患者有乏力、焦虑表现。◼分期:依据病程长短,ITP分为以下三期。(1)新诊断的ITP:确诊后3个月以内的患者;(2)持续性ITP:确诊后3~12个月血小板持续减少的患者,包括未自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者;(3)慢性ITP:血小板持续减少超过12个月的患者。图:ITP发病机制图 ITP患者人数多,后线治疗存在未满足的临床需求资料来源:成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版), 和黄医药2023年报推介材料,北京大学人民医院公众号,公司官微,公司2024研发日演示材料,华源证券研究◼流行病学:成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计为每年每10万成人中有3.3名,患病率为每10万成人中有9.5名。根据上述患病率数据,中国估计约有110,000名原发免疫性血小板减少症患者,此外美国、德国、法国、意大利、西班牙、英国和日本约有56,000名患者。在除中国以外的主要医药市场中,据估计有多达145,000名慢性